Tossicità da chemioterapia: a cura di: dott. Giampaolo Talamo 29 gennaio 2002 - Roma

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INTRODUZIONE
Alcuni pazienti e molte persone normali ritengono che la chemioterapia costituisca un “veleno”.
In alcuni casi questa convinzione e' fomentata da finti guaritori che pubblicizzano i loro prodotti alternativi, ma bisogna ammettere che i farmaci chemioterapici sono tra le medicine più tossiche e potenzialmente letali di cui si disponga in terapia.
Il problema risiede nel fatto che, in generale, i farmaci chemioterapici non riescono a distinguere le cellule maligne da quelle normali, per cui i loro effetti terapeutici spesso non possono essere disgiunti da quelli tossici.
Gli oncologi cercano di minimizzare i problemi sfruttando le differenze cinetiche di crescita tra i tessuti normali e quelli neoplastici (per esempio somministrando alcuni tipi di chemioterapia una volta al mese, al fine di permettere la rigenerazione dei tessuti normali), ma e' innegabile che i farmaci antitumorali siano potenzialmente assai pericolosi: per fare un esempio, una persona che riceve 1000 mg di metotrexato per via endovenosa e' sicuramente destinata alla morte a causa degli effetti tossici, ma con adeguati accorgimenti uno specialista oncologo può somministrarne oltre 15 grammi senza che si verifichino seri problemi.
Ecco perché la somministrazione della chemioterapia deve essere sempre diretta e supervisionata da medici specializzati in questo settore.
I farmaci chemioterapici possono produrre degli effetti tossici diversi anche se appartengono ad una stessa classe terapeutica, a causa di differenze di distribuzione e metabolismo. Prendiamo ad esempio due alcaloidi della vinca: la vincristina e' altamente tossica per il sistema nervoso e minimamente tossica per il midollo osseo, mentre la vinorelbina ha effetti collaterali esattamente opposti.
Anche il profilo di tossicità di uno stesso farmaco può variare a seconda della modalità di somministrazione: per esempio, la tossicita' principale della doxorubicina in bolo e' la mielosoppressione, mentre quella della doxorubicina somministrata in infusione continua per 96 ore e' la mucosite.
Le condizioni metaboliche del paziente sono assai importanti, perché possono influire notevolmente sulla tossicità della chemioterapia: per fare un esempio, nei pazienti con insufficienza epatica la tossicità degli alcaloidi della vinca e' aumentata, perché questi farmaci sono escreti dal sistema epatobiliare, mentre la tossicità della ciclofosfamide e' diminuita, poiché questo farmaco viene convertito nei suoi metaboliti attivi nel fegato.
Infine bisogna notare che assai spesso i farmaci chemioterapici vengono somministrati in combinazioni multiple (polichemioterapia), per cui la tossicità osservata sarà il risultato di un effetto additivo o sinergistico dei singoli farmaci.
In un altro articolo (''I farmaci chemioterapici'') ho elencato i principali effetti tossici per ogni singolo farmaco antineoplastico. In questo articolo invece esporrò gli effetti tossici della chemioterapia suddividendoli in base all'organo o all'apparato interessato. Mi soffermerò maggiormente sugli effetti tossici più frequenti ed importanti.
SISTEMA EMATOLOGICO
La maggior parte dei farmaci chemioterapici induce mielosoppressione, cioè la distruzione delle cellule staminali e progenitrici contenute nel midollo osseo. In maniera più o meno selettiva, tutte e tre le linee ematopoietiche sono compromesse: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Tuttavia, dato che l’emivita dei neutrofili e' di 6-8 ore, quella delle piastrine e' di 5-7 giorni, e quella dei globuli rossi e' di 50-65 giorni, e' intuitivo che la prima manifestazione della chemioterapia e' la neutropenia, mentre l’anemia e' l’ultima a comparire.
Il periodo di tempo necessario per raggiungere il nadir (cioe' il punto piu' basso dei valori nel tempo) delle cellule ematiche dopo la somministrazione della chemioterapia dipende dagli agenti specifici:
-Per la maggior parte dei farmaci antineoplastici, il nadir si verifica dopo 10 giorni, e il recupero avviene in 3-4 settimane.
-Per melfalan, dacarbazina, procarbazina e busulfano il nadir si verifica dopo 2-4 settimane, e il recupero avviene in 6 settimane.
-Per le nitrosouree il nadir si verifica in 4-5 settimane, e il recupero avviene in 6-8 settimane.
Come regola generale, una chemioterapia mielosoppressiva non deve essere somministrata se il numero dei neutrofili e' < 1.000/mmc oppure le piastrine sono <100.000/mmc.
ANEMIA
La trasfusione di sangue si rende necessaria quando l’emoglobina scende al di sotto di 8 g/dL.
Al fine di evitare o minimizzare il grado di anemia dopo la chemioterapia, i pazienti oncologici possono ricevere l’eritropoietina.
Non sempre il meccanismo dell'anemia secondaria alla chemioterapia consiste nella distruzione dei precursori eritrocitari nel midollo osseo: per esempio, e' stato dimostrato che la causa principale dell'anemia dovuta al cisplatino e' la riduzione della produzione di eritropoietina, che risulta dal danno tubulare renale indotto dal cisplatino.
NEUTROPENIA e FEBBRE NEUTROPENICA
La neutropenia si associa ad un aumentato rischio di infezioni quando il numero dei granulociti neutrofili (attenzione: non il numero dei granulociti totali) e' <1.000/mmc.
Gli agenti infettivi responsabili delle febbri neutropeniche possono essere batteri gram-positivi (stafilococcus aureus, stafilococcus epidermidis, streptococcus viridans), batteri gram-negativi (pseudomonas aeruginosa, escherichia coli, enterococci), batteri anaerobi (1% dei casi) e funghi (candida).
Non sempre le misure preventive e di isolamento (copricapo, guanti, maschere, ecc.) sono efficaci: nell’80% dei casi, le infezioni dei pazienti neutropenici insorgono dalla flora endogena del paziente stesso, in particolare dal tratto gastrointestinale.
La profilassi si avvale dei chinolonici per via orale (ciprofloxacina 500 mg x 2/die).
La terapia può essere iniziata empiricamente con tre antibiotici (penicillina antipseudomonica + aminoglicoside + vancomicina) oppure con una cefalosporina di quarta generazione (cefepime). La durata della neutropenia viene ridotta dalla somministrazione di G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor).
IMMUNOSOPPRESSIONE
I pazienti sottoposti a chemioterapia possono diventare immunodepressi non solo a causa della neutropenia, ma anche per la distruzione dei linfociti: alcuni farmaci come gli analoghi sintetici dell'adenosina (pentostatina, fludarabina e cladribina) hanno un potente effetto linfotossico, e possono indurre uno stato di immunodepressione cosi’severo che e' sovrapponibile a quello dell'AIDS in fase terminale.
I pazienti immunodepressi diventano suscettibili allo sviluppo di un grande varieta' di infezioni.
PIASTRINOPENIA
Il rischio di emorragie interne od esterne e' trascurabile se il numero delle piastrine e' > 50.000/mmc. Le trasfusioni piastriniche sono indicate quando la conta piastrinica e' < 15,000. La piastrinopenia da chemioterapia può essere trattata con interleukina-11.
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA Farmaco maggiormente responsabile: mitomicina C. La microangiopatia trombotica si manifesta in circa il 10% dei pazienti trattati con mitomicina C, e la maggior parte dei casi si verifica quando la dose totale supera i 60 mg.
La microangiopatia trombotica include diverse entità cliniche: l’anemia emolitica microangiopatica, la porpora trombotica trombocitopenica, e la sindrome uremico-emolitica (= anemia emolitica microangiopatica + trombocitopenia + insufficienza renale).
COAGULOPATIA
Farmaco maggiormente responsabile: asparaginasi.
L’asparaginasi fa ridurre la produzione epatica di diverse proteine coinvolte nella coagulazione, sia fattori procoagulanti (tra cui la protrombina, i fattori XI, X, IX, VIII, VII, V, e il fibrinogeno) che anticoagulanti (antitrombina III, proteina C, proteina S). Di conseguenza, alcuni pazienti (1%) sviluppano una coagulopatia, o sotto forma di eventi trombotici (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), oppure sotto forma di emorragie (per esempio, ictus emorragici).
LEUCEMIE SECONDARIE
Farmaci maggiormente responsabili: agenti alchilanti.
Oltre alla mielodisplasia, i farmaci chemioterapici possono causare lo sviluppo di una vera e propria leucemia. Si tratta in genere di una leucemia mieloblastica acuta, che insorge dopo 3-5 anni dall’inizio della chemioterapia (ma si può sviluppare anche dopo 10 anni), e di solito ha un decorso aggressivo e letale.
POLMONI
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina, busulfano, ciclofosfamide, clorambucile, melfalan, metotrexato, mitomicina C, nitrosouree.
Il 10% dei pazienti che ricevono una dose cumulativa totale di bleomicina > 200 u/m2 sviluppa polmonite interstiziale, che con il tempo progredisce infibrosi polmonare. Le manifestazioni cliniche sono tosse secca, dispnea, febbre e rantoli alle basi. Per la diagnosi si può rendere necessaria la biopsia polmonare.
Per quanto riguarda il busulfano, la fibrosi polmonare si verifica nel 4% dei pazienti, ma all'esame autoptico le lesioni polmonari sono rilevabili nel 46% dei casi. L'intervallo tra il trattamento e l'inizio dei sintomi e' generalmente più lungo rispetto a quello degli altri farmaci antineoplastici, perché può essere anche di 10 anni. Il rischio di tossicità polmonare da busulfano aumenta quando la dose cumulativa del farmaco e' >500 mg.
POLMONITE ACUTA DA IPERSENSIBILITA'
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina, metotrexato, procarbazina.
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, ciclofosfamide, metotrexato, mitomicina C, teniposide.
VERSAMENTI PLEURICI
Farmaci maggiormente responsabili: bleomicina, busulfano, ciclofosfamide, docetaxel, metotrexato, mitomicina C, procarbazina.
La comparsa di un versamento pleurico avviene nel 12% dei pazienti trattati con docetaxel, ed e' dovuto alla ritenzione idrica associata alla somministrazione di questo farmaco (cosi' come gli edemi periferici e l'aumento di peso).
CUORE
ARITMIE
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, ciclofosfamide, paclitaxel.
Le aritmie più frequenti in corso di terapia con antracicline sono la tachicardia sinusale, le tachicardie sopraventricolari e battiti prematuri atriali o ventricolari; queste aritmie sono generalmente asintomatiche e transitorie, perché  di solito si risolvono nel giro di una settimana. Sebbene le aritmie si verifichino nel 30-40% dei pazienti trattati con doxorubicina, quelle pericolose, come la tachicardia ventricolare, sono assai rare.
Le aritmie indotte dal paclitaxel sono la bradicardia sinusale, battiti prematuri ventricolari, la tachicardia ventricolare e vari gradi di blocchi atrioventricolari. L'effetto più frequente e' una bradicardia asintomatica e transitoria, che si verifica nel 25-30% dei pazienti trattati.
SCOMPENSO CARDIACO
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, ciclofosfamide, ifosfamide, mitomicina C, mitoxantrone.
Con la ciclofosfamide, la cardiotossicita' si verifica solo con alte dosi (>150 mg/Kg), come quelle usate in corso di trapianto di midollo; il decorso e' fulminante, con scompenso cardiaco e pericardite che si sviluppano in 10-14 giorni.
Con la mitomicina C, lo scompenso cardiaco avviene in circa il 5% dei pazienti trattati, e la sua incidenza aumenta quando la dose cumulativa e' >300 mg/m2.
Il farmaco antineoplastico più comunemente associato allo sviluppo di scompenso cardiaco e' la doxorubicina. L'effetto e' dose-dipendente: l'insufficienza cardiaca si sviluppa nell'1% dei pazienti trattati con una dose cumulativa di 450 mg/m2, nel 7% con 550 mg/m2, e nel 30% dei casi se la dose cumulativa e' >550 mg/m2.
La doxorubicina deve essere sospesa se:
-La dose cumulativa e' >550 mg/m2;
-Compare scompenso cardiaco; -Compaiono alterazioni dell'ECG: tachicardia sinusale, aritmie, depressione del tratto ST, appiattimento delle onde T, riduzione dei voltaggi; -La frazione di eiezione e' <45% oppure si riduce di oltre il 10% nel corso della chemioterapia.
La cardiotossicita' da antracicline puo’essere prevenuta dalla somministrazione di dexrazoxano, che deve essere iniziata quando la dose cumulativa di doxorubicina e' >300 mg/m2.
ISCHEMIA MIOCARDICA
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, cisplatino, etoposide, 5-fluorouracile, alcaloidi della vinca.
Gli episodi di angina e infarto miocardico determinati dal cisplatino sono verosimilmente causati da vasospasmo delle arterie coronarie, poiche' gli studi angiografici nei pazienti affetti hanno mostrato delle arterie coronarie pervie e un vasospasmo significativo dopo iniezione di ergonovina.
PERICARDITE-MIOCARDITE ACUTA
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, ciclofosfamide (vedi sopra).

APPARATO GASTROINTESTINALE
NAUSEA / VOMITO
Farmaci maggiormente responsabili: antracicline, ciclofosfamide ad alte dosi, cisplatino, dacarbazina, mecloretamina, nitrosouree.
Il vomito da chemioterapia e' distinto in: a) acuto, che insorge 1-2 ore dopo la chemioterapia e di solito scompare entro 24 ore; b) subacuto, che insorge 9-18 ore dopo l'inizio della chemioterapia; c) ritardato, che insorge 48-72 ore dopo l'inizio della chemioterapia e scompare dopo 1-3 giorni.
Il vomito da chemioterapia e' dovuto alla stimolazione diretta o indiretta di un centro cerebrale chiamato in inglese chemoreceptor trigger zone (CTZ), localizzato nell'area postrema, cioè in corrispondenza del margine caudale del quarto ventricolo. Il neurotrasmettitore piu' importante nell'attivazione del CTZ e' la serotonina (chiamata anche 5-HT, da 5-Hydroxy-Tryptamine), ma vi prendono parte anche la dopamina, l'istamina, l'acetilcolina, l'apomorfina e altri ancora.
Alcuni farmaci chemioterapici inducono vomito non solo stimolando direttamente il CTZ, ma anche stimolando i nervi afferenti del tratto gastrointestinale: la distruzione delle cellule enterocromaffini da parte della chemioterapia fa rilasciare alte quantità di serotonina nella mucosa intestinale, e questa serotonina va ad attivare i recettori 5-HT3 dei neuroni locali -afferenti vagali-, che a loro volta stimolano il CTZ.
I farmaci antiemetici utilizzati nei pazienti sottoposti a chemioterapia appartengono a 5 classi:
1) Antagonisti della serotonina: dolasetron, granisetron, ondansetron, tropiseton. I loro effetti collaterali più frequenti sono la costipazione e cefalea lieve.
2) Fenotiazine: clorpromazina, proclorperazina. Esse agiscono come antagonisti della dopamina, e inibiscono il centro del vomito. I loro effetti collaterali più importanti sono sedazione, ortostatismo, effetti anticolinergici e reazioni extrapiramidali (torcicollo, crisi oculogire, disartria, acatisia, ecc).
3) Metoclopramide. Agisce come antagonista della dopamina. I suoi effetti collaterali piu' importanti sono sedazione, diarrea e reazioni extrapiramidali.
4)Corticosteroidi:desametasone, metilprednisolone.
5) Benzodiazepine:lorazepam. Gli effetti collaterali più importanti sono sedazione e amnesia.
MUCOSITE
La mucosite si sviluppa 2-10 giorni dopo la chemioterapia, e può essere indotta da moltissimi farmaci antineoplastici. I farmaci maggiormente responsabili sono: antracicline, Ara-C, cisplatino, etoposide, 5
fluorouracile, metotrexato.
La mucosite consiste in infiammazione della lingua (glossite), della bocca (stomatite), faringite, esofagite ed enterite (da qui la diarrea da chemioterapia).
La severità della stomatite, della faringite e dell'esofagite e' variabile: si va da casi lievi, in cui il paziente ha un lieve eritema e avverte solo un leggero fastidio quando ingerisce liquidi acidi (come il succo d'arancia), a casi severi, dove ci sono ulcerazioni estese e il dolore e' così intenso che il paziente non riesce a mangiare e si rende necessaria l'alimentazione parenterale.
A parte il dolore locale, che provoca odinofagia e disfagia, la mucosite e' importante perché la sua presenza favorisce lo sviluppo di infezioni: infatti la normale barriera protettiva dell'epitelio orale viene distrutta, e le ulcerazioni che frequentemente accompagnano la mucosite costituiscono una porta d'ingresso per i microrganismi endogeni. Le infezioni e sepsi più frequentemente osservate sono quelle da candida, herpes simplex tipo 1, e vari batteri.
La mucosite da 5-fluorouracile si verifica soprattutto dopo un'infusione continua per 5 giorni; essa inizia 3-8 giorni dopo la somministrazione del 5-fluorouracile e dura generalmente 7-12 giorni.
Nel caso del 5-fluorouracile e del metotrexato, la stomatite può essere prevenuta raccomandando al paziente di succhiare del ghiaccio durante l'infusione del farmaco. Sono utili anche lavaggi con soda e clorexidina. I pazienti che ricevono metotrexato a dosi alte devono ricevere anche la leucovorina.
Il trattamento della mucosite orale consiste in idratazione adeguata, lavaggi con soda e clorexidina, analgesici locali (per esempio lidocaina al 2% 10 mL, da sputare dopo 30 secondi), e analgesici per via sistemica (anche gli oppioidi).
DIARREA
Farmaci maggiormente responsabili: Ara-C, 5-fluorouracile, irinotecan, metotrexato.
La diarrea e' una manifestazione di mucosite (vedi sopra), ed e' la conseguenza della distruzione delle cellule epiteliali intestinali da parte dei farmaci antineoplastici.
La diarrea si verifica in circa l'80% dei pazienti trattati con irinotecan; se insorge nelle prime 24 ore, bisogna somministrare atropina 0.5 mg EV, se invece insorge tardivamente, cioè oltre 24 ore dopo la somministrazione di irinotecan, bisogna somministrare loperamide 4 mg per os, seguiti da 2 mg ogni 2 ore fino a quando la diarrea si risolve.
I farmaci impiegati nel trattamento della diarrea da chemioterapia sono la loperamide, il difenossilato, gli oppioidi e la somatostatina (100-150 mcg SC x 3/die).
ILEO PARALITICO
Farmaci maggiormente responsabili: alcaloidi della vinca.
I pazienti trattati con vincristina dovrebbero sempre ricevere dei lassativi.

TIFLITE
La tiflite e' un'enterocolite necrotizzante che si verifica nei pazienti severamente neutropenici. In assenza dei neutrofili i batteri della normale flora intestinale riescono ad invadere la mucosa e a distruggere le pareti intestinali. L'intestino, di solito a livello del cieco e dell'ileo terminale, e' edematoso e contiene aree di ulcerazione.
Le manifestazioni cliniche della tiflite da neutropenia sono: febbre, dolore addominale e positività del segno di Blumberg. Il quadro clinico assomiglia a quello di un'appendicite acuta.
DANNO EPATOCELLULARE
Moltissimi agenti chemioterapici sono in grado di produrre un danno epatocellulare.
L'epatotossicita' da dacarbazina ha delle caratteristiche peculiari, perché si tratta di una reazione da ipersensibilita'; l'istologia mostra un infiltrato di eosinofili nei vasi epatici. Il quadro clinico include ittero, ascite, dolore addominale alto ed elevazione delle transaminasi.
COLESTASI
Farmaci maggiormente responsabili: busulfano, floxuridina per via endoarteriosa, 6-mercaptopurina.
COLANGITE SCLEROSANTE
Farmaco maggiormente responsabile: floxuridina per via endoarteriosa.
SINDROME VENO-OCCLUSIVA
Molti agenti chemioterapici possono indurre la comparsa di una sindrome veno-occlusiva. Questa si verifica soprattutto nei regimi di condizionamento per il trapianto di midollo.
PANCREATITE
Farmaco maggiormente responsabile: asparaginasi. Un processo pancreatitico e' documentabile nel 15% dei pazienti trattati con asparaginasi.
REFERENCE
G. Talamo. Pathophysiology of emergency illness due to treatment of cancer. In: Oncologic Emergencies, edited by Brian Decker Publishing (Cancer Medicine Series), 2002 (in press).

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