L'autofagia cronica è un adattamento cellulare per microambienti tumorali con pH acido.

Tratto da: PubMed (IN INGLESE).

Igor Zenin - Alone

Wojtkowiak J, Rothberg JM, Kumar V, Schramm KJ, Haller E, Proemsey JB, Lloyd MC, Sloane BF, Gillies RJ.

Fonte: 

Dipartimento di Cancer Imaging and Metabolism, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute.


Abstract:

La sopravvivenza delle cellule tumorali si basa su adattamento alle condizioni acide del microambiente tumorale. Per studiare i potenziali meccanismi di sopravvivenza dell'acidosi, abbiamo esaminato l'effetto del pH basso (6.7) su cellule di carcinoma mammario umano. L'esposizione acuta a basso pH ha ridotto il tasso di proliferazione, ha indotto un arresto del ciclo delle cellule G1, e una maggiore vacuolizzazione  citoplasmatica. Analisi di espressione genica hanno rivelato elevati livelli di ATG5 e BNIP3 in cellule acido-condizionate, suggerendo che le cellule esposte a bassi valori di pH possono utilizzare l'autofagia come meccanismo di sopravvivenza. A sostegno di questa ipotesi, abbiamo scoperto che il livello acuto di pH basso ha stimolato l'autofagia come definito da un aumento in vescicole puntiformi LC3-positivi, vacuoli a doppia membrana, e ha diminuito la fosforilazione della proteina ​​AKT e della proteina ribosomiale S6. In particolare, cellule esposte a pH basso per ~ 3 mesi hanno ripristinato la loro capacità proliferativa mantenendo il fenotipo citoplasmatico vacuolizzato. Anche se l'autofagia è tipicamente transitoria, i marcatori  elevati dell'autofagia sono stati mantenuti  cronicamente nelle cellule  condizionate con pH  basso, come visualizzato da un aumento di espressione della proteina LC3-II e vacuoli a doppia membrana. Inoltre, queste cellule hanno manifestato sensibilità elevata al l'inibizione diPI3K di classe III con 3-metiladenina. Nei tumori dei ratti, l'espressione dell'LC3 è stata ridotta dal trattamento sistemico con bicarbonato di sodio, che innalza il pH intratumorale. Presi insieme, questi risultati sostengono che condizioni di acidità nel microambiente tumorale promuovono l'autofagia, e che l'autofagia cronica si presenta come un adattamento di sopravvivenza in questo contesto.