Linfoma di Hodgkin ed effetti collaterali tardivi della terapia - Informazioni per pazienti

Fonte: Sito Italiano di Ematologia.

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Autore: Vincenzo Cordiano
Divisione di Medicina Generale, O.C. Valdagno (VI)
Ultimo aggiornamento: 09/10/2002 18.20.07

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La moderna terapia del linfoma di Hodgkin consente di ottenere successi in un'elevata percentuale di pazienti, con il 70-80% di guarigioni a lungo termine. É raro osservare analoghe percentuali di guarigioni in altri tipi di tumore.
Purtroppo, con il passare degli anni, aumentano le segnalazioni di gravi malattie provocate dalla terapia in pazienti curati e guariti dal morbo di Hodgkin. I principali di questi effetti collaterali sono:

• Mielodisplasie e leucemie mieloidi acute secondarie alla terapia. Il rischio è maggiore in pazienti curati con modalità combinata, cioè con radioterapia e chemioterapia. Una parte importante è svolta dalla radioterapia, poiché il rischio è minore in soggetti curati con la sola chemioterapia. Anche il tipo di chemioterapia è tuttavia importante, poiché il rischio di leucemia si aggira sul 3 % a 10 anni nei soggetti trattati con MOPP o con protocolli simil-MOPP contenenti mecloretamina, mentre il rischio di tale complicanza nei pazienti curati con l'ABVD è inferiore all'un per cento, sempre a 10 anni. Trascorso questo periodo di tempo, il rischio di leucemia sembra diminuire notevolmente e diventare quasi uguale a quello della popolazione generale.
• Secondi tumori solidi. Sono segnalati tumori della mammella, del polmone, della tiroide, delle ossa e del colon soprattutto in soggetti che hanno ricevuto radioterapia. Circa l'ottanta per cento di questi tumori compare in zone precedentemente irradiate. Il rischio di un secondo tumore è circa del 13% a 15 anni e sembra aumentare con il passare del tempo, contrariamente alle leucemie acute che non si osservano quasi mai dopo 10-12 anni dal completamento della terapia. Il cancro al polmone è molto più frequente nei fumatori, per cui tutti i pazienti con Hodgkin non devono assolutamente continuare o iniziare a fumare. Il cancro della mammella compare più frequentemente in donne con meno di 30 anni al momento della diagnosi. Molti Autori consigliano una visita senologica con mammografia annuale nelle donne con Hodgkin in remissione completa, specialmente se questa dura da molti anni, in modo da effettuare una diagnosi precoce. Recentemente uno studio internazionale retrospettivo condotto su oltre 32.000 pazienti con linfoma di Hodgkin (HD)  ha dimostrato che i lungosopravviventi della malattia hanno un rischio doppio rispetto alla popolazione normale di sviluppare una seconda neoplasia nel corso degli anni. Ricercatori incaricati dal National Cancer Institute degli USA hanno misurato il rischio di sviluppare una seconda neoplasia fra i sopravviventi con HD inseriti nei database di 16 registri tumori di USA, Canada ed alcuni paesi europei. QuestiI ricercatori hanno valutato l'incidenza di neoplasia in uno studio con il più lungo follow-up finora compiuto. Infatti, della popolazione totale di pazienti, 1111 furono seguiti per oltre 25 anni. Lo studio ha osservato che il rischio relativo di sviluppare un secondo tumore, se confrontato con la popolazione generale, era significativamente più elevato in ogni gruppo di pazienti con HD .Globalmente, i sopravvissuti avevano il doppio di probabilità di sviluppare un secondo tumore rispetto alla popolazione generale ed il rischio rimaneva significativamente elevato per oltre 25 anni. Il rischio relativo di tumori solidi cominciava a declinare 25 anni dopo la diagnosi di HD. Studi precedenti avevano dimostrato che il rischio di seconda neoplasia rimaneva elevato dopo 20 anni dalla diagnosi. Gli autori mettono l'accento sulla cautela nell'interpretazione dei dati, visto il piccolo numero di pazienti seguiti per un tale lungo periodo di tempo. Il declino a lungo termine di rischio di secondi tumori solidi è un dato importante, anche se il rischio rimane elevato rispetto alla popolazione generale ed altri studi sono necessari per confermare questi risultati. I pazienti ed i loro medici devono rimanere vigili per la persistenza del rischio di seconde neoplasie dopo terapia per Hodgkin. Questo studio ed altri precedenti hanno suggerito un certo legame fra terapia dell' Hodgkin e rischio aumentato di seconde neoplasie.Questi risultati non dovrebbero scoraggiare i pazienti dal sottoporsi alla terapia per il linfoma di Hodgkin, dal momento che abbiamo a disposizione terapie efficaci, le quali oggi consentono di ottenere una sopravivenza globale a 5 anni dell'85%. I benefici della terapia superano di gran lunga il rischio di sviluppare un secondo cancro. al contrario di altri tumori solidi il rischio non sembra diminuire per il cancro della mammella nelle donne a 25 anni o dopo. La radioterapia sultorace è un fattore di rischio ben noto per lo sviluppo di cancro della mammella. Fra le donne con Hodgkin, questo tipo di cancro spiegava il numero maggiore dei cancri in eccesso, oltre quello che ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Gli autori notano anche che il trattamento dell'Hodgkin è notevolmente cambiato durante il periodo dello studio (1935-1994), e che il rischio di seconda neoplasia solida fra i lungo sopravviventi spesso riflette i trattamenti più vecchi, oramai obsoleti.(1)
• Tossicità cardiaca. Può manifestarsi con aterosclerosi coronarica precoce (angina pectoris, infarto del miocardio), miocardite o pericardite. É causata dalla radioterapia sul mediastino, ma anche la doxorubicina (adriamicina) contenuta nell'ABVD o in altri protocolli è cardiotossica, specie quando le dosi totali superano i 400-550 mg/m2
• Ipotiroidismo, causato dall'irradiazione della tiroide quando si utilizzi il campo a mantellina.
• Infertilità permanente. É più frequente nei casi che hanno ricevuto irradiazione sulla pelvi e nei pazienti trattati con MOPP, mentre l'ABVD è generalmente considerato molto meno tossico e non provoca quasi mai danni permanenti alle gonadi. Durante la chemioterapia si osserva però quasi sempre una diminuzione della funzionalità testicolare e ovarica, indipendentemente dal protocollo usato. Poiché la chemioterapia può indurre danni genetici, è consigliabile attuare opportune misure di prvenzione delle nascite sia durante il periodo della terapia, sia per un periodo di tempo dopo il completamento della stessa, per ridurre il rischio di malformazioni fetali. Alcuni autori consigliano la criopreservazione del seme nelle apposite banche dello sperma o la soppressione farmacologica della funzione gonadica durante la terapia, ma mancano dati sicuri sull'efficacia di queste misure di relativamente recente introduzione.
• Tossicità polmonare. In quasi tutti i soggetti irradiati con la mantellina si osserva una transitoria riduzione della funzione polmonare, con ritorno alla normalità entro pochi anni. Generalmente essa non ha conseguenze cliniche rilevanti, ma può essere più grave nei soggetti che ricevono anche la bleomicina, farmaco contenuto nell'ABVD.
• Infezioni. Sembrano essere particolarmente i soggetti sottoposti a splenectomia, specie se in età pediatrica. É consigliabile che tutti i soggetti splenectomizzati ricevano almeno la vaccinazione antipneumococcica e, secondo  molti Autori  anche quella antimeningococcica e anti Hemophilus influenzae: questi germi, e altri, possono provocare delle setticemie fulminanti in soggetti splenectomizzati, per cui è imperativo iniziare l'assunzione di antibiotici attivi contro questi germi non appena compaiano febbre elevata o altri sintomi sospetti per infezioni provocate da questi germi.
• Linfomi non Hodgkin. Compaiono soprattutto in soggetti con una precedente diagnosi istologica di Hodgkin a predominanza linfocitaria. Secondo alcuni studi sarebbero provocati dalla terapia, ma non è stato sicuramente dimostrato.

I numerosi effetti collaterali della terapia dell'Hodgkin rappresentano un notevole problema, come si può facilmente immaginare. Non stupisce quindi che l'attenzione dei ricercatori sia oggi indirizzata al perfezionamento delle strategie terapeutiche che, senza compromettere i notevoli risultati ottenuti con la  guarigione della maggioranza dei pazienti, permettano di ridurre l'incidenza di questi effetti collaterali.
Le vie possibili per raggiungere lo scopo possono essere molteplici: dalla scoperta di nuovi farmaci altrettanto attivi e meno tossici (ma, purtroppo, non si prevedono novità in questo campo almeno nel breve periodo) all'utilizzo più razionale dei farmaci e dei protocolli a nostra disposizione: è questa una via più facilmente percorribile, come attestano i numerosi studi clinici in corso in molti centri in tutto il mondo, che prevedono per esempio l'abbandono della radioterapia nei bambini, o la somministrazione di dosi inferiori di farmaci (per esempio attraverso un numero minore di cicli) e/o di radiazioni (dosi minori e zone più ristrette da irradiare), specialmente nei pazienti in cui sia necessario usare i due tipi di terapia in modo combinato. Altri Autori stanno sperimentando associazioni di farmaci diversi che non prevedono l'uso dei farmaci considerati più tossici nei protocolli MOPP (mecloretamina e procarbazina) e ABVD (adriamicina, bleomicina). Il timore è tuttavia che questi nuovi protocolli non risultino altrettanto efficaci dell'ABVD, protocollo considerato oggi da molti di prima scelta in quanto assicura la maggiore efficacia con la minore incidenza di  effetti tossici.
Il messaggio che spero emerga con sufficiente chiarezza da questa trattazione è che i medici ed i pazienti guariti dall'Hodgkin non possono e non devono abbassare la guardia. Anche i pazienti in remissione completa da molti anni devono sottoporsi a visite ed esami periodici, in modo da permettere ai medici di poter effettuare una diagnosi precoce delle complicanze più gravi e non ritardare l'inizio dell'eventuale loro terapia.

Riferimenti bibliografici 

1. Dores GM, Metayer C, Curtis RE et al.: Second Malignant Neoplasms Among Long-Term Survivors of Hodgkin’s Disease: A Population-Based Evaluation Over 25 Years. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 16 (August), 2002: 3484-3494 . Per il riassunto in inglese