Il danno terapeutico-indotto al microambiente tumorale favorisce la resistenza, tramite WNT16B, alla terapia per il cancro alla prostata.

• Yu Sun,
• Judith Campisi,
• Celestia Higano,
• Tomasz M Beer,
• Peggy Porter,
• Ilsa Coleman,
• Lawrence True
• & Peter S Nelson

• Affiliazioni - Contributi - autore corrispondente

• 
  

• FONTE: Nature Medicine (2012) doi: 10.1038/nm.2890
  
  
  Ricevuto 25 Aprile 2011 Accettato 8 Giugno 2012 Pubblicato online il 5 ago 2012
  
  
  Abstract
  
  
  Riassunto - codici di accesso - Informazioni Autore - Informazioni supplementari
  
  
  L'acquisita resistenza ai trattamenti antitumorali è un ostacolo sostanziale per ridurre la morbilità e la mortalità attribuibile ai tumori maligni. Componenti di micro-ambienti di tessuto sono riconosciuti nell'influenzare profondamente fenotipi cellulari, tra cui suscettibilità agli insulti tossici. Utilizzando un'analisi di ampio genoma delle risposte di trascrizione allo stress genotossico indotto da terapie oncologiche, abbiamo individuato uno spettro di proteine ​​secrete derivati ​​dal microambiente tumorale che include il membro 16B della famiglia d'integrazione locale MMTV di tipo senza ali, della famiglia WNT (WNT16B). Abbiamo determinato che l'espressione del WNT16B è regolata da fattore nucleare dell'intensificatore del gene polipeptide di luce k nelle cellule B 1 (NF-kB) dopo danno al DNA e successivamente segnali in modo paracrino per attivare il programma canonica Wnt nelle cellule tumorali. L'espressione del WNT16B nel microambiente tumorale della prostata attenuato gli effetti della chemioterapia citotossica in vivo, promuovere la sopravvivenza delle cellule tumorali e la progressione della malattia. Questi risultati delineano un meccanismo per cui le terapie genotossiche fornite in modo ciclico può migliorare la resistenza successivo trattamento con cellule effetti non autonomi che vengono fornite da del microambiente tumorale.
  
  
  
  
  
  Figura 1: Il danno genotossico nei fibroblasti primari alla prostata induce l'espressione di uno spettro di secrezione proteica che include il WNT16B.
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  Figura 2: La chemioterapia citotossica induce l'espressione del WNT16B nel microambiente tumorale.

Figura 3: Il WNT16B è il maggiore effettore della DDSP completa e favorisce la crescita e l'invasione del carcinoma alla prostata.

Figura 4: Lo stress genotossico causa una sovraregolazione del WNT16B attraverso NF-kB e segnali attraverso la canonica via della Wnt-β-catenina per favorire la proliferazione delle cellule tumorali e l'acquisizione delle caratteristiche mesenchimali.  

Figura 5: Il WNT16B paracrino-agente favorisce la resistenza del carcinoma prostatico alla chemioterapia citotossica.

Figura 6: La resistenza alla chemioterapia favorita dai fibroblasti danneggiati è attenuata bloccando il WNT16B, che segnala β-catenina o NF-kB.